di Mariateresa Truncellito

Bye bye oroscopo: oggi per prevedere il futuro di una persona c'è una scienza più sofisticata dell'astrologia: la medicina molecolare. Ogni molecola del nostro Dna è infatti un diario di eventi che accadranno, in particolare alla voce «salute». I nostri geni racchiudono preziose informazioni sula predisposizione (o resistenza) alle malattie e sulla eventualità di trasmetterle ai figli. La “sfera di cristallo” sono i test genetici, da eseguire prima possibile: prima della nascita, con esami ormai noti come la villocentesi, per diagnosticare anomalie genetiche e malformazioni fetali. O, addirittura, prima di programmare una gravidanza, per escludere di essere portatori di malattie trasmissibili.

Il paragone con la mania dell'oroscopo non è azzardato: dal 2000, il ricorso ai test genetici prematrimoniali e prenatali è aumentato in modo esponenziale, al ritmo di 5 mila all’anno solo in Italia. Nei paesi Ocse (cioè i paesi più ricchi del mondo occidentale) se ne effettuano circa 1 milione e mezzo. Troppi? «Oggi l’informazione circola molto in fretta, grazie ai giornali e a Internet», dice Marina Baldi, responsabile del Consultorio di genetica di Roma, una struttura privata specializzata nella diagnostica citogenetica e molecolare. «Il problema è farne buon uso. Spesso sono le coppie a sollecitare i controlli, senza aspettare che sia un medico a consigliarli. Tanti test sono inutili, ma se il paziente li chiede ed è disposto a pagarseli di tasca sua, non possiamo nemmeno negarli. Cerchiamo di spiegare e indirizzare, ma il nostro potere si ferma qui».

I test genetici sono esami complessi e costosi: perciò devono sempre essere accompagnati da un adeguato counseling genetico, cioè la consulenza di un genetista che indirizzi la coppia verso gli esami davvero necessari e la aiuti a interpretarne l'esito. In genere, chi vi ricorre prima del concepimento lo fa perché in famiglia ci sono precedenti di malattie ereditarie o uno dei due partner ne è affetto o portatore sano o, ancora, si tratta di donne che hanno utilizzato farmaci che hanno effetti sul Dna e potrebbero danneggiare il feto. Inoltre, i test genetici sono di «routine» per gli aspiranti genitori che si affidano alla fecondazione assistita (alterazioni genetiche sono presenti nel 15 per cento circa degli uomini e nel 10 per cento delle donne infertili). «Queste coppie arrivano al counseling già con un’indicazione sugli esami da effettuare», dice Marina Baldi. «Altre non presentano specifici fattori di rischio, ma desiderano comunque escludere le principali malattie a trasmissione ereditaria».

Su questa scelta, è molto critico Enrico Semprini, ginecologo ed esperto in immunologia riproduttiva. «In assenza di malattie genetiche che emergano dall'analisi dell'albero familiare dei futuri genitori non c'è ragione di sottoporsi a un test predittivo. Il rischio che un bambino possa essere affetto da un disturbo raro presente in entrambi i genitori ma che non si è mai presentato è infinitesimale e con gli attuali metodi di ricerca non è nemmeno indagabile in modo preciso». In effetti, molti test genetici non sono in grado di fornire risposte davvero definitive: le malattie genetiche sono migliaia, tante dipendono da più geni e non tutti sono noti e i test non sono in grado di identificare tutte le possibili mutazioni. «Senza contare che l'essere portatore di un disturbo genetico non si traduce automaticamente nel fatto che questo si realizzerà», sottolinea Semprini. «Di fronte a tutti questi punti di domanda, credo che i test genetici vadano effettuati solo se c'è una storia familiare che indichi un maggior rischio e in un centro di fiducia del medico che segue la coppia, diffidando di chi accetta di effettuare qualsiasi esame richiesto dalla coppia, senza prima un adeguato counseling genetico».

Il colloquio

Spiega Marina Baldi: «La consulenza genetica è un colloquio nel quale si studia l’albero genealogico della famiglia. Spesso apparentemente non ci sono problemi. Ma poi, chiacchierando, salta fuori, per esempio, un cuginetto che ha cominciato a parlare o a camminare molto tardi e con difficoltà o una zia che ha avuto numerosi aborti. La coppia viene stimolata a ricordare il più possibile, e possono essere d'aiuto per il genetista anche vecchi album di fotografie, perché alcune sindromi genetiche hanno manifestazioni riconoscibili a vista». È importante anche sapere è se la coppia è consanguinea, se cioè tra i partner c'è un qualche grado di parentela: «Ciascuno di noi ha circa 100 mutazioni nel proprio genoma», dice Marina Baldi. «Che però rimangono silenti se non si incontra un portatore della stessa mutazione: se si fa parte di una medesima famiglia, è più facile». Il genetista, con un calcolo matematico, può stabilire la percentuale di rischio di concepire un figlio affetto da anomalia. Si fanno anche domande sull’ambiente in cui si vive e sulla professione, per verificare se esiste un rischio di esposizione a sostanze contaminanti che possono alterare il Dna. «Questo colloquio, che spesso non ha bisogno di altri accertamenti, sarebbe indicato a tutte le coppie che stanno programmando una gravidanza. È un piccolo investimento del proprio tempo che può permettere, in futuro, di evitare accertamenti invasivi e ansie», sottolinea Baldi.

L’obiettivo è individuare le coppie a cui consigliare ulteriori accertamenti e quali. Il «fai da te» equivale a cercare il classico ago in un pagliaio, visto che le malattie genetiche sono decine di migliaia. «In caso di rischio generico e non specifico per una patologia particolare, oltre a tracciare il cariotipo – cioè quella che comunemente viene chiamata mappa cromosomica - si cercano le più comuni, come le anomalie cromosomiche o la fibrosi cistica e la talassemia», aggiunge Baldi. Nei paesi del Nord Europa viene eseguito uno screening per la fibrosi cistica sui bambini in età scolare, per individuare eventuali portatori sani che, sposandosi tra loro, potrebbero trasmettere la malattia al figlio in un caso su quattro. In Italia uno screening simile viene effettuato per la talassemia, con un prelievo di sangue nei bambini di età scolare, ma solo nelle regioni dove la malattia è più diffusa (come Emilia Romagna, Sardegna, Calabria).

«Una volta in possesso dei risultati degli esami, l'esperto spiega come interpretarli», continua Marina Baldi. Il fine stesso degli esami, infatti, è diverso: un test diagnostico conferma o smentisce il sospetto di una anomalia, un test di identificazione dei portatori sani informa invece sulla possibilità di trasmettere una patologia ai figli, mentre un test di suscettibilità individua situazioni che comportano un aumento del rischio di sviluppare una malattia anche in base allo stile di vita. «Queste differenze devono essere molto chiare», avverte la genetista, «per evitare che le coppie compiano scelte non consapevoli, magari rinunciando ad avere figli per timori infondati. D'altra parte, deve essere anche spiegato che nessun esame di screening prematrimoniale consente di azzerare totalmente il rischio».

I preliminari

Secondo Francesca Grati, ricercatrice del laboratorio Toma Lab di Busto Arsizio, «Gli esami preconcezionali devono essere effettuati con gradualità, cominciando con prelievi del sangue e tamponi che possono essere fatti in qualsiasi laboratorio convenzionato col Sistema Sanitario Nazionale». Si parte perciò, per entrambi partner, con gruppo sanguigno, virus Hiv, virus Epatite B e C, sifilide. Si fa anche l'elettroforesi dell'emoglobina, esame che permette di identificare la talassemia: si tratta di un gruppo di malattie ereditarie caratterizzate da un errore nella produzione dell'emoglobina che può causare anemia, ingrossamento della milza e, nei casi più gravi, può portare alla morte. Segue quindi il dosaggio per la ricerca del favismo, un difetto congenito di un enzima nei globuli rossi che ne provoca la distruzione se la persona ingerisce fave, piselli, altre sostanze vegetali o alcuni farmaci. «Solo se questi due esami del sangue risultano alterati, si prosegue la ricerca di talassemia e favismo con i test genetici, per confermare la diagnosi e identificarne forma e gravità», spiega Francesca Grati. Gli altri esami preconcezionali preliminari riguardano gonococco-gonorrea e mycoplasma (tampone vaginale per lei, spermiocoltura per lui) e clamydia (rispettivamente tampone vaginale e endouretrale). Quindi l'esame del sangue della donna per toxoplasma, rosolia, citomegalovirus, herpes, varicella. Per lui, invece, lo spermiogramma, che analizza il numero, le caratteristiche e la vitalità degli spermatozoi.

La mappa cromosomica

Il patrimonio genetico di ogni persona, i ben noti 46 cromosomi, ha determinate caratteristiche, il «cariotipo». L'analisi del cariotipo è quindi una rappresentazione ordinata del corredo cromosomico: «Si esegue sul sangue di entrambi i membri della coppia, analizzando i cromosomi contenuti nei linfociti», spiega Francesca Grati. «L'esame può essere paragonato alla lettura di un libro e al controllo di possibili errori “di pubblicazione”: si verifica che ci siano tutte le pagine, e se, eventualmente, se ci sono scambi di di capitoli, mancanze o ripetizioni. Se qualche pagina, cioè qualche cromosoma, manca la persona è affetta da una sindrome. Ma anche nelle persone sane sono frequenti “capitoli doppi” - cioè materiale genetico in più, che di solito non dà problemi - oppure scambiati». Conseguenze pratiche? «Per esempio, problemi di fertilità: la donna o l'uomo potrebbero avere gameti, cioè le cellule riproduttive ovulo o sperma, sbilanciati, e quindi difficoltà a concepire o a portare avanti la gravidanza, con il rischio di andare incontro ad aborti ripetuti e di trasmettere gli stessi problemi a un eventuale figlio», sottolinea Grati.

La fibrosi cistica
Spiega Francesca Grati: «La fibrosi cistica è la più diffusa malattia genetica nelle popolazioni di pelle bianca: nella forma più severa, in Italia colpisce un bambino su circa 2800, ma altri possono esserne affetti in forma atipica o sfumata: per esempio, alcune forme di sterilità maschile sono causate da una lieve fibrosi cistica che causa la mancanza dei dotti deferenti, cioè i canali nell'apparato genitale dove transitano gli spermatozoi. Viene trasmessa dai genitori attraverso un gene mutato, il Cftr, di cui è portatore sano una persona ogni 27: quindi la possibilità che due portatori si incontrino è molto alta, e la loro probabilità di avere un figlio malato è del 25 per cento». In pratica, le cellule che rivestono internamente molti organi vitali - bronchi, pancreas, intestino, dotti biliari, ghiandole del sudore, e così via - sono prive o carenti di una proteina, perciò le secrezioni degli organi sono dense e ristagnano, danneggiandoli. La malattia ha molte forme, perché le mutazioni del gene sono oltre mille: può manifestarsi nelle prime settimane di vita, durante l'adolescenza o nell'età adulta, in genere in forma meno grave. «Il test consiste in un esame molecolare (di nuovo, un prelievo di sangue e l'analisi dei cromosomi contenuti nei linfociti) che cerca le 56 mutazioni più severe e più frequenti nella popolazione italiana. Il metodo ha un'efficacia dell'85 per cento, cioè un tasso molto alto di individuazione della malattia», continua Grati.

Il test genetico per la fibrosi cistica è gratuito per le coppie che hanno problemi di infertilità: «La procreazione medicalmente assistita comporta trattamenti medici invasivi, trattamenti ormonali molto pesanti e un carico psicologico gravoso», spiega Grati. «La consapevolezza di essere entrambi portatori del gene mutato e quindi di correre il rischio di avere un figlio affetto da fibrosi cistica potrebbe suggerire agli aspiranti genitori un percorso alternativo, come l'adozione». Se invece la coppia decide di proseguire nella ricerca di una gravidanza, può richiedere a un centro per la fecondazione assistita la diagnosi preimpianto dell'embrione, per avere la sicurezza che il figlio sia sano: una strada più facilmente percorribile all'estero, date le limitazioni della Legge 40 che disciplina la materia in Italia.

L'atrofia muscolo-spinale

«La seconda malattia genetica da “portatore sano” più comune nella popolazione è l'atrofia muscolo-spinale: ce n'è uno ogni 40-50 persone e colpisce un bambino su 8-10 mila nati. Il malato ha entrambi i geni Smn1 alterati, mentre i portatori sani ne hanno uno mutato e uno normale», continua Francesca Grati. Per una coppia di portatori sani il rischio di avere figli affetti è del 25 per cento (uno ogni 4 bambini nati). «Se ne conoscono tre forme principali, di diversa gravità, tutte caratterizzate da progressiva degenerazione dei neuroni del midollo spinale che causa atrofia e debolezza dei muscoli del tronco e degli arti. Nella forma più acuta, può manifestarsi nei primi mesi di vita o addirittura durante la gravidanza, e causare anche paralisi dei muscoli respiratori; in altre forme, ha decorso cronico con un'aspettativa di vita anche oltre l'età adulta, ma con difficoltà di movimento, cifosi e scoliosi della colonna vertebrale, insufficienza respiratoria e altre complicanze». Il test genetico consiste sempre nell'esame del sangue ed estrazione del Dna col metodo molecolare, per ricercare il numero di geni Smn1: «Quello su portatore sano è un esame molto sofisticato, costoso e non sempre affidabile, e non tutti i laboratori di genetica sono attrezzati per farlo», avverte Francesca Grati. Nella maggior parte dei casi, infatti, il test genetico viene effettuato sul bambino stesso, quando vi sia il sospetto di atrofia muscolo-spinale, per confermare la diagnosi. Per la coppia che deve affrontare il problema, oltre a un percorso di fecondazione assistita con diagnosi preimpianto, è possibile poi il controllo della gravidanza, con l'analisi del DNA estratto dal villo coriale, un'analisi affidabile al 99 per cento. Sottolinea Francesca Grati: «In ogni caso, la decisione di sottoporsi a test prenatali e le scelte da compiere dopo aver conosciuto l’esito dei test possono essere scelte molto difficili. Un consulente genetico può fornire un indispensabile sostegno».

Sordità congenita

La sordità congenita è uno degli esami prenatali più “di moda”, ma può essere ricercata anche attraverso un test genetico. «In effetti, è una patologia molto diffusa, perché colpisce un neonato su mille», conferma Francesca Grati. «Si tratta però di una malattia assai eterogenea: la sordità può infatti essere ereditaria o no e più o meno grave; può essere isolata o parte di una sindrome genetica complessa. Tuttavia, il 60 per cento delle forme di sordità infantili sono ereditarie e isolate, e in questo caso indagabili con un test genetico che ricerca, nei genitori sani, le mutazioni dei geni Connessina 26 e 30, responsabili del 70 per cento dei casi di sordità congenita trasmissibili. Però, dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di sordità ereditaria sono stati identificati l'analisi molecolare andrebbe fatta solo nei familiari di persone affette – e i questo caso il test è a carico del SSN - o comunque chiedendo prima un parere al genetista».

Da «Elle» (Ed. Hachette Rusconi), novembre 2008